德国Ｈａｎｎｏｖｅｒ医学院 Ｈｅｒｍａｎｎ Ｈａｌｌｅｒ
编者按 慢性血管疾病是影响肾及心脏疾病进展和临床终点的重要因素。作为国际知名肾脏病专家，Ｈａｌｌｅｒ教授在血管内皮功能方面有着深入研究，曾应邀在ＥＳＣ２００４年年会上从血管保护角度评价了ＡＣＴＩＯＮ研究结果在临床上的重要意义。近期，国内ＡＣＴＩＯＮ巡回演讲活动相继展开，适逢Ｈａｌｌｅｒ教授来华，他为中国医生概述ＡＣＴＩＯＮ试验全貌，而且还结合既往的研究，更全面地分析了硝苯地平控释片与动脉粥样硬化之间的关系。Ｈａｌｌｅｒ指出，多项研究显示，硝苯地平控释片（拜新同）不仅可以良好地控制血压，而且还具有独特的心血管保护作用。
钙通道阻滞剂（ＣＣＢ）与动脉粥样硬化关系的探讨始于３０年前，通过动物试验率先认识到ＣＣＢ在动脉粥样硬化中的作用。９０年代初完成的ＩＮＴＡＣＴ研究通过冠脉造影显示，硝苯地平控释片（中国商品名：拜新同）长期治疗能显著减少新斑块的形成。
ＩＮＴＡＣＴ研究提示，硝苯地平控释片对血管壁有保护作用，但这种保护作用是否是独立的心血管保护作用？ＩＮＳＩＧＨＴ研究和ＥＮＣＯＲＥ研究给予了明确的回答。
ＩＮＳＩＧＨＴ研究
在ＩＮＳＩＧＨＴ研究中，高血压患者随机接受双氢克尿噻联合阿米洛利或硝苯地平控释片治疗，３年随访结果显示，在２组患者血压降幅相同的情况下，硝苯地平控释片与利尿剂相比，可显著减少冠状动脉钙化（见图１），并且在随访的几年中，硝苯地平组的颈动脉内膜中层厚度（ＩＭＴ）有减少的倾向，而利尿剂组患者的颈动脉ＩＭＴ继续增厚，差异达统计学显著性（图２）。
由于冠脉钙化和颈动脉ＩＭＴ厚度都是冠状动脉粥样硬化早期病变的指标，因此，ＩＮＳＩＧＨＴ研究提示，硝苯地平控释片确有独特的心血管保护作用。
ＥＮＣＯＲＥ研究
ＥＮＣＯＲＥ研究评估了在冠心病患者中，硝苯地平控释片对冠状动脉内皮功能恢复的影响。３４８例冠心病患者随机分至安慰剂组、硝苯地平（３０～６０ ｍｇ／ｄ）组、西立伐他汀组和硝苯地平联合西立伐他汀治疗组，随访６个月。
在研究开始和结束时给予患者乙酰胆碱，观察治疗前后患者内皮依赖性血管扩张能力的改变。结果显示，硝苯地平组患者在治疗后内皮依赖性血管扩张能力明显提高（图３），表明硝苯地平控释片可显著改善冠状动脉内皮功能。
以上研究证实，硝苯地平可以延缓动脉粥样硬化的进展，但其在临床上预防心血管事件的效果到底如何？为世人所瞩目的安全性又如何？ＡＣＴＩＯＮ研究给出了答案。
ＡＣＴＩＯＮ研究
为评价硝苯地平控释片对稳定型心绞痛患者的长期安全性和无心血管事件生存率的影响，研究者设计了ＡＣＴＩＯＮ研究。
试验设计
７６６５例入选患者在已接受最佳治疗（６８％患者应用降脂治疗，８０％患者应用β阻滞剂）的基础上，随机分至硝苯地平控释片组（ｎ＝３８２５）和安慰剂组（ｎ＝３８４０），起始剂量３０ ｍｇ／ｄ，如耐受良好，剂量在６周之内递增至６０ ｍｇ／ｄ，直至研究结束，平均随访４．９年。研究的一级有效性终点包括任何原因导致的死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、心力衰竭、致残性脑卒中以及外周血管重建术。一级安全性终点包括任何原因死亡、心肌梗死和致残性脑卒中。
试验结果
１．卓越的安全性 两组患者的全因死亡率和一级安全性终点没有显著差别，证实了硝苯地平控释片长期使用很安全。
２．改善主要心血管预后 两组患者一级有效性终点的联合发生率无明显统计学差异，对单个终点的分析显示，硝苯地平组顽固性心绞痛有下降趋势，致残性脑卒中的发生率降低了２２％（图４），但由于发生的事件数较少，因此统计学上无显著差异。尤其重要的是，硝苯地平控释片使心力衰竭的发生率显著下降了２９％（图４），这与既往研究不同，可能与诊断标准更严格有关。
３．减少心血管介入治疗 硝苯地平控释片长期治疗显著减少冠状动脉造影和冠状动脉搭桥术（ＣＡＢＧ），降幅分别达１８％和２１％，并有减少ＰＴＣＡ的倾向（图４）。由于心血管介入治疗的价格非常昂贵，因此硝苯地平控释片能为患者在经济上带来更大的益处。
４．增加无心血管事件和介入治疗的生存率 与安慰剂组相比，硝苯地平控释片能够明显降低一级终点加介入治疗的发生率达１１％（Ｐ＝０．０１２），延长无心血管事件和介入治疗的生存时间。
５．减少高血压亚组一级终点事件 亚组分析显示，硝苯地平控释片对冠心病合并高血压患者的疗效更佳，能使一级终点事件发生率降低１３％，心血管原因导致的死亡降低１７％（图５）。这也是第一个抗心绞痛药物在有症状的稳定型心绞痛患者中进行的随机、安慰剂对照研究。
虽然临床研究已证实，硝苯地平控释片具有心血管保护的益处，但通过何种途径发挥的作用？血管保护的第一道屏障是血管内皮细胞。正常的血管内皮主要拥有三方面的功能，硝苯地平正是通过改善和恢复正常内皮功能起到血管保护作用。
血管通透性
内皮细胞通透性增加常常是内皮细胞功能异常的第一步。Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ上的一篇研究显示，硝苯地平可以通过抑制蛋白激酶Ｃ，改善缺血导致的血管通透性增加，提示硝苯地平的抗缺血缺氧作用部分来自对内皮细胞通透性的改善。
抗氧化活性
内皮细胞通过合成和释放ＮＯ，扩张平滑肌细胞，维持血流正常。但在危险因子增多的情况下，反应性氧自由基增加，而ＮＯ的生成减少，造成平滑肌细胞增生、肥厚，内皮功能被破坏。如图６所示，硝苯地平可使造成氧自由基增加的指标（如脂过氧化物和异前列烷）降低，增加抗氧化能力升高的指标，从而提高内皮的抗氧化能力。
白细胞黏附性
白细胞通常不会黏附于正常内皮细胞，但许多危险因素会使内皮释放有害物质，诱导白细胞黏附于血管壁。随后，白细胞移行内皮下导致炎症，产生早期动脉粥样硬化病变。研究证实，硝苯地平治疗可以减少有害因子的生成，改善白细胞黏附，维持正常血流。
结论１
◆硝苯地平控释片对很多类型心血管患者是良好耐受的首选降压药物；
◆硝苯地平控释片可以改善内皮功能，减少ＩＭＴ进展和冠脉钙化，从而延缓冠状动脉粥样硬化的进程；
◆硝苯地平控释片有独特的心血管保护作用。
结论２
硝苯地平控释片在稳定型心绞痛患者中：
◆与β受体阻滞剂联合应用是首选的一线治疗方法；
◆合并高血压的心绞痛患者使用更佳；
◆减轻症状，提高生活质量；
◆降低血压；
◆改善内皮功能；
◆延缓动脉粥样硬化进展。 |
