毛德文 邱华 胡振斌(综述)
【关键词】 肝病，终末期； 肝功能衰竭； 动物模型
肝功能衰竭（hepatic failure，HF）是一切肝脏疾病重症化的共同结局，病情凶险，预后极差，据报道，其病死率高达60%～80%[1]。准确评估HF患者的疾病严重程度，有助于预测病死率和指导选择治疗方案。终末期肝病模型(model for endstage liver disease，MELD)评分是美国Mayo Clinic的Malinchoc 和Kamath于2000年创立的一个判断终末期肝病病情的新分级方式，2002年被美国器官分配网络中心（United Network for Organ Sharing，ＵＮＯＳ）确立为等候肝移植患者生存率的独立预测指标。目前，国内外对MELD评分在重型肝炎/HF中的应用展开了广泛研究。现就MELD评分特点及国内外应用MELD评分研究重型肝炎/HF的相关新进展综述如下。
1 MELD评分的特点
为解决ChildTurcottePugh(CTP)评分系统在肝移植器官分配优先权方面所存在的不足，美国Mayo Clinic的Kamath等利用Cox比例风险回归的统计学方式，确定了4个实验室和临床指标，分别是血清肌酐（Cr）、总胆红素（TBil）、凝血酶原时间(PT)的国际标准化比值(INR)和病因，由这4个指标的回归系数和自然对数值组成死亡风险预测公式：MELD分值=9.6×loge Cr(mg/dl)+3.8×loge TBil(mg/dl)+11.2×loge INR+6.4×病因（病因：淤胆性或酒精性为0，其他为1），结果取整数。MELD评分最初用于评估经颈静脉肝内门腔吻合术（TIPS）的肝硬化患者术后短期预后，结果发现MELD评分能较准确地判断术后1周、3个月及1年后的短期预后情况[2]。为了验证此模型评分能否普遍应用于判断终末期肝病病情，尤其是能否作为指导肝移植的标准，2001年，Kamath等[1]选取了肝硬化失代偿期住院患者、非胆汁淤积性肝硬化门诊患者、原发性胆汁性肝硬化(PBC) 患者和20世纪80年代所有肝硬化患者的资料进行验证，结果发现，MELD评分能很好地预测上述4组患者3个月内的预后，其C统计值（C-statistic）分别为0.87、0.80、0.87及0.78，而statistic在0.8～0.9的模型被认为有非常好的预测/判断准确性。
与CTP评分体系比较，应用MELD评分评估HF患者的预后有以下优点:①专业性：MELD评分是在准确评估终末期肝病患者短期存活率、合理分配肝源等需要的情况下应运而生的，因而更符合HF患者的临床特点；而CTP评分最初目的是评估患者耐受外科门静脉吻合手术的能力，也用于肝硬化患者预后的评估。②客观性：MELD评分涉及4个观察指标，其中Cr、TBil、INR是客观的实验室检查指标，惟一受人为因素干扰的指标是病因。Kamath研究发现，去掉病因对MELD评分公式的评估准确性并无明显影响。而CTP评估体系包括白蛋白、腹水、肝性脑病、TBil、PT 5个观察指标，其中腹水、肝性脑病易受判断者主观因素影响，白蛋白也易受治疗等因素影响，短期内变化很大[1]。③准确性：MELD评分是通过前瞻性统计学方法分析资料而得到的，是一个连续的评分系统，可细致地划分病情严重程度，因此更能精确地判断终末期肝病病情。CTP评估体系来源于经验总结，且分级狭窄，将肝病病情分级限定在5～12分范围内，使分级的精确性受到影响。④一致性：MELD评分中使用的3个指标在各实验室之间差别并不很大，且易获取、可重复测定。而CTP评估体系中使用的PT，其测定值在各个国家和地区甚至在同一地区的不同实验室之间差异很大，同一患者在不同地区的差别可能很明显。⑤简单实用性：MELD评分评估体系涉及的观察参数简单、数据容易获取、患者易于接受，更便于临床医生操作，适合于进行大规模临床研究的要求。另外，CTP评估体系包含的研究参数较多，数据收集较复杂，增加了临床研究难度。
2 国外用MELD评分研究HF的进展
肝移植和生物人工肝支持系统是目前HF最有效的治疗途径，因此近年应用MELD评分研究HF的焦点主要集中在对肝移植和人工肝支持系统的预后评价上。2004年美国Mayo Clinic的Kremers等[3]对720例进入国际器官共享网络(Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN/UNOS)的Status 1级患者（暴发性HF患者即为Status 1级）进行回顾性研究，以评价MELD评估体系对暴发性HF患者肝移植前和肝移植后存活率的预测能力。结果发现，等待肝移植过程中，非对乙酰氨基酚毒性HF（HF-NA，n=312）存活率与MELD评分呈负相关（P=0.000 1），肝移植能显著提高HF-NA患者存活率（P<0.000 1），认为MELD评分系统适用于HF-NA肝移植的分配。
2002年UNOS启用了MELD评分体系代替原来的Status 2A、2B和3级作为器官分配的依据。意大利的Santori等[4]对比评价了MELD评分和UNOS Status 2A、2B和3级在预测肝移植后患者短期病死率中的作用，结果提示，MELD评分预测肝移植后患者短期病死率的敏感性与UNOS Status分级之间差异无显著性。Silberhumer等[5]回顾性研究了621例等待肝移植的终末期肝病患者，结果发现，MELD评分能够准确预测肝移植前患者的存活率，但是不能准确预测肝移植后患者的存活率。Freeman等[6]指出，采用MELD评分作为筛选移植名单上优先进行肝移植患者的方法是建立在更加客观、可靠的原则基础之上，使肝移植由以“等待时间先后”为基础转向以“病情轻重”为基础，从而最大限度地避免了以等待时间长短作为移植顺序造成的器官分配欠合理的问题。Steiner等[7]应用MELD评分系统评估了分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recycling system，MARS）对HF患者（n=176）存活率的影响，结果发现，MARS能显著改善HF患者的肝性脑病、平均动脉压(MAP)、TBil、Cr、尿素氮(BUN)、白蛋白、PT的INR、血氨和MELD分值，从而认为MARS对HF是一种安全、高效的治疗方法。Di Campli等[8]应用MELD评分体系评估MARS治疗HF患者的疗效和安全性，结果发现，MELD评分在20～29分值段的患者经MARS治疗后，3个月存活率显著提高；对30～39分值段HF患者的存活率也有一定改善作用，因而认为MARS是安全而高效的；对MELD评分20～29分值段的HF患者进行MARS治疗，也取得了最佳的治疗效果。Merion等[9]对760例终末期肝病患者进行了回顾性分析，发现在30 d内MELD分值增加超过5分的患者，其死亡风险比MELD分值逐渐增加的患者高3倍。因此Merion建议，为了更好地掌握病情变化，应根据患者MELD分值的不同间隔、不同时间检测MELD中使用的各项指标，修正MELD分值。
3 国内用MELD评分研究HF的进展
国内外对重型肝炎/HF诊断存在差异。在我国，重型肝炎主要由病毒性肝炎引起，以慢性重型肝炎(chronic severe hepatitis)为主。为验证MELD评估体系在国内的适用性，许多学者已经进行了一些颇有意义的研究。赵燕芹等[10]对156例慢性重型肝炎患者的临床资料进行MELD评分，评估慢性重型肝炎的严重程度和预后，结果发现，慢性重型肝炎死亡组MELD评分分值明显高于存活组（P<0.01），MELD评分分值与实际病死率呈正相关，MELD分值>40分者，3个月病死率为100%。因此认为MELD评分系统在国内是适用的，可引入临床应用。刘青等[11]比较MELD、CTP和King College Hospital（KCH）3种不同预测系统对慢性重型肝炎的预测能力，并探讨应用MELD评分系统对人工肝治疗效果的预测。结果发现，MELD评分系统的预测能力优于CTP和KCH预测系统，入院时MELD分值在30～40分的患者人工肝治疗效果强于内科治疗，而MELD分值>40分的患者病死率高于60%，表明人工肝治疗不能改善病死率。翁志宏等[12]通过对比观察行血浆置换（PE）与非血浆置换的121例住院重型病毒性肝炎患者的预后与MELD评分的关系后认为，MELD分值能够作为反映重型病毒性肝炎患者病情严重程度的指标，患者短期内的死亡危险性随MELD分值增加而上升，表明MELD评分能较准确地预测重型病毒性肝炎患者的短期临床预后。于建武等[13]应用MELD评估系统预测了PE治疗后重型肝炎患者的预后，结果发现，MELD评分分值为30～39分的患者经过PE治疗后TBil、INR和MELD评分均降低，与治疗前比较差异均有显著性（P均<0.05），PE能改善肝脏功能，降低MELD分值为30～39分的重型肝炎患者病死率，但不能降低MELD分值≥40分患者的病死率。李粤平等[14]应用MELD评分系统研究了不同剂量甘利欣对慢性重型肝炎的治疗作用，结果发现，MELD评分能准确预测甘利欣治疗慢性重型肝炎的作用，甘利欣治疗慢性重型肝炎有良好效果。孙丽华等[15]观察了MELD评价MARS治疗重型肝炎的疗效和预后作用；王海霞等[16]观察了MELD评分对人工肝治疗终末期肝病预后预测中的作用，均认为MELD评分系统可引入国内，进行临床推广。
4 小结与展望
MELD评分系统虽然具有专业性、客观性、准确性、一致性和简单实用等优点，但是否能完全适用于我国重型肝炎预后评估仍存在一定的争议。我国终末期肝病的病因多为HBV；MELD评分系统在预测中长期生存方面准确性有所下降；模型的观测指标有待完善。近年我国肝病学者对重型肝炎的预后影响因素研究取得了一定的成果，如邹桂舟等[17]研究发现，TBil、PT、血浆凝血致活酶前体(PTA)、AST/ALT比值、血清前置白蛋白、载脂蛋白及年龄等与患者预后有密切的关系。单晶等[18]报道肝炎临床类型、肝性脑病程度、PTA、血清Na＋为影响重型肝炎患者预后的4项独立危险因素，并提出了重型肝炎预后评分模型(MSLD)，临床验证表明本模型能准确预测重型肝炎患者预后。
中医药是重型肝炎药物治疗重要的组成部分。大量的临床研究报道表明，在西医基础综合治疗相同的情况下，中药的疗效绝不比任何一种有创新意义的西药要差，并且大幅度降低了患者费用，切合我国国情[19-21]。据我国重型肝炎科技攻关组报道，中西医结合治疗组的病死率仅32%，从而提示中医药的介入能显著提高重型肝炎患者的存活率[22]。但迄今为止，国内大部分中医、中西医结合肝病学者多从症状改善、生化指标好转、存活率增加等方面对中医药治疗重型肝炎的疗效加以论述，因指标缺乏客观性，各个研究机构对其疗效报道不一，使中医药治疗重型肝炎的临床应用效果缺乏统一的认识，未能获得与其疗效相对应的地位与重视程度。因此，结合我国的临床实际，进一步完善MELD评分系统，建立更为合理、有效的重型肝炎预后评估模型；应用科学的预后评估模型研究中医药治疗重型肝炎的效果，将是我国肝病学者今后攻关的两个热点问题。
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基金项目：广西科研与技术开发计划项目(0592007-3)
作者单位：530023 广西南宁，广西中医学院第一附属医院中医肝病治疗中心
作者简介：毛德文(1968-)，男(汉族)，湖南洞口人，医学博士，副教授，硕士研究生导师，主任医师，广西中西医结合消化学会副主任委员(Email:mdwboshi2005@163.com)。 |
