艾宇航 张丽娜 龚华 徐道妙 赵双平 陈江辉
【摘要】 目的 探讨低分子肝素对脓毒症的治疗作用。方法 40例脓毒症患者随机分为常规治疗组和低分子肝素治疗组。观察两组患者治疗前后急性生理学与慢性健康状况Ⅱ(APACHEⅡ)评分、住重症监护治疗病房(ICU)时间和28 d病死率差异，以及治疗前后白细胞介素-6(IL-6)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、凝血功能和血小板计数(PLT)变化。结果 低分子肝素治疗组随治疗时间的延长，APACHEⅡ评分和IL-6水平均下降，治疗后7 d与治疗前比较差异均有显著性(Ｐ均<０.０５)；而常规治疗组呈现先降后升的趋势；治疗后7 d低分子肝素治疗组APACHEⅡ评分和IL-6水平均明显低于常规治疗组(Ｐ均<０.０５)。低分子肝素治疗组住ICU时间为(9.９２±６.８１)d，28 d病死率为40.９％，均低于常规治疗组（１２.８５±９.１４)d和50.０％，但差异无显著性。低分子肝素治疗组治疗后SOD明显升高〔（159.１３±９９.３１）kU/L比（３１８.３８±２５４.２９）kU/L〕，MDA明显下降〔（１７.７２±１４.８９）μmol/L比(６.６２±５.53）μmol/L〕；常规治疗组则均呈相反的变化趋势〔SOD(180.９９±169.４０）kU/L比(135.１６±１０７.７３）kU/L；MDA(17.２５±１５.７4)μmol/L比(20.７７±１６.８7)μmol/L〕；治疗后两组比较差异均有显著性(Ｐ均<０.０５)。两组患者凝血酶原时间(PT)、白陶土部分凝血酶原时间(KPTT)、纤维蛋白原(FIB)、PLT水平治疗前后差异均无显著性。结论 低分子肝素治疗脓毒症可抑制炎性介质和氧自由基的释放，临床应用安全，无严重并发症。
【关键词】 低分子肝素； 脓毒症； 白细胞介素-6； 丙二醛； 超氧化物歧化酶
Clinical study of low molecular weight heparin therapy for sepsis AI Yu-hang, ZHANG Li-na, GONG Hua, XU Dao-miao, ZHAO Shuang-ping, CHEN Jiang-hui. Department of Intensive Care Unit, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, Hunan, China
【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic effect of low molecular weight heparin (LMWH) therapy on sepsis. Methods Forty sepsis patients were randomly divided into two groups: routine treatment group and LMWH treatment group. Score of acute physiology and chronic health evaluationⅡ (APACHEⅡ), the days in intensive care unit (ICU) and mortality rate in 28 days were observed, and the levels of interleukin-6 (IL-6), malondialdehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD), coagulation function and platelet count (PLT) were determined before and after treatment in the two groups. Results Both APACHEⅡ and IL-6 levels in LMWH group decreased with passage of time, the differences were significant between the results on day 7 and that of pretreatment (both P<0.05). In the routine treatment group, APACHEⅡ and IL-6 levels decreased first and then increased, and they were higher than those in LMWH group 7 days after treatment (both P<0.05). In LMWH group, the time of stay in ICU was （9.92±6.81）days, the mortality rate in 28 days was 40.9%, and they all were lower than those in routine treatment group 〔（12.85±9.14）days and 50.0%〕, but the difference was not statistically significant (both P>0.05). After treatment SOD level elevated 〔(159.13±99.31) kU/L vs.（318.38±284.29）kU/L〕 and MDA level lowered 〔（17.72±14.89） μmol/L vs.（6.62±5.53） μmol/L〕 in LMWH group. The changes in MDA and SOD in routine treatment were reverse to those of the LMWH group 〔SOD:（180.99±169.40） kU/L vs. （135.16±107.73） kU/L; MDA: （17.25±15.74） μmol/L vs.（20.77±16.87）μmol/L〕. The difference was significant between the two groups after treatment (both P<0.05). The difference in coagulation function and PLT was not significant between the two groups. Conclusion LMWH can ameliorate sepsis by down-regulating the levels of pro-inflammatory cytokines, and suppressing the release of oxygen-derived free radicals. It is a promising treatment measure in sepsis patient with safety and no severe side effects.
【Key words】 low molecular weight heparin; sepsis; interleukin-6; malondialdehyde; superoxide dismutase
目前已公认，由感染引发的全身炎症反应综合症（SIRS）为脓毒症。尽管得到重症监护治疗病房(ICU)医生的全力抢救，各种原因导致的脓毒症患者病死率仍达30%～50％〔1，2〕，据估计美国每年有75万脓毒症患者，其中至少有22.5万人死亡〔3〕。新近研究发现，脓毒症主要是由凝血活化、炎症反应及纤溶抑制相互作用形成的级联反应过程，其中凝血活化是脓毒症发病的重要环节〔4〕。2002年10月—2005年2月，我们对用低分子肝素钙治疗的脓毒症患者进行了前瞻性的随机对照临床研究，报告如下。
1 临床资料
1.1 入选标准：入选患者均符合美国危重病医师学会制定的诊断标准〔5〕。
1.2 排除标准：①妊娠、哺乳期者；②曾做过器官移植者；③48 h前应用过抗凝药物者；④存在增加出血倾向者〔血小板（ＰＬＴ）＜30×１０９／Ｌ〕、有凝血功能紊乱者；⑤有严重脑外伤、脑动脉瘤、动静脉畸形病史及消化道出血者。
1.3 一般资料：40例脓毒症患者来自于ICU，其中男23例，女17例；年龄16～62岁，平均(42±7)岁。所有入选患者急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)评分为8~25分。原发疾病：重症胰腺炎20例，化脓性胆管炎5例，多发创伤10例，肝脓肿1例，呼吸道感染3例，泌尿系感染1例。
1.4 分组与研究方法：本研究采用前瞻性随机分组，按患者的入院住院号，尾数为单数者分配入常规治疗组，尾数为双数的入低分子肝素治疗组。①常规治疗组18例中男10例，女8例；年龄16～60岁，平均(40±9)岁；入ICU时APACHEⅡ评分为(15.46±4.61)分；其中重症胰腺炎9例，化脓性胆管炎2例，多发创伤5例，肝脓肿1例，泌尿系感染1例。②低分子肝素治疗组22例中男13例，女9例；年龄37～59岁，平均(44±5)岁；入ICU时APACHEⅡ评分为(14.31±3.71)分；其中重症胰腺炎11例，多发创伤5例，化脓性胆管炎3例，呼吸道感染3例。两组患者入院时临床资料、APACHEⅡ评分差异均无显著性（P均＞0.05），具有可比性。
1.5 治疗方案
1.5.1 常规治疗组:早期用广谱抗生素治疗，补充循环血容量、抑酸护胃、维持水和电解质及酸碱平衡、稳定内环境、脏器支持治疗及原发病病因治疗。
1.5.2 低分子肝素治疗组：入院后即给予低分子肝素钙5 000 U皮下注射，12 h 1次，疗程为7 d；其他治疗同常规治疗组。1.6 观察检测指标：观察并比较两组患者治疗后3 d和7 d的APACHEⅡ评分变化，住ICU时间和28 d病死率差异。所有患者均于治疗前、治疗后3 d、治疗后7 d用放射免疫法检测血清白细胞介素-6(IL-6)水平，同时检测凝血功能如凝血酶原时间（PT）、白陶土部分凝血酶原时间(KPTT)、纤维蛋白原（FIB）及PLT变化。治疗前、治疗后7 d抽血检测血清超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平。
1.7 统计学处理：数据用均数±标准差(x[TX－]±s)表示，组间比较用成组t检验；组内比较用配对t检验；计数资料用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 APACHEⅡ评分、血清IL-6水平(表1)：低分子肝素治疗组治疗后APACHEⅡ评分和IL-6均呈下降趋势，治疗后7 d两个指标均明显低于常规治疗组(Ｐ均<0.05)；而常规治疗组治疗后3 d APACHEⅡ评分和IL-6水平先降低，但治疗后7 d反而上升到接近治疗前的水平。
2.2 28 d病死率和住ICU时间：低分子肝素治疗组患者住ICU时间（9.92±6.81）d和28 d病死率（40.9％，9/22例）均低于常规治疗组〔（12.85±9.14）d和50.０％，9/18例〕，但两组间比较差异均无显著性（Ｐ均>0.05）。
2.3 血清SOD和MDA水平(表2)：常规治疗组治疗后7 d SOD下降、MDA升高；而低分子肝素治疗组SOD明显上升，MDA明显下降，与常规治疗组比较差异均有显著性（Ｐ均<0.05）。
2.4 凝血功能（PT、KPTT、FIB）和PLT水平及临床出血并发症：常规治疗组和低分子肝素治疗组在治疗前后各时间点PT、KPTT、FIB和PLT差异均无显著性(表3)。临床上可见低分子肝素治疗组有4例患者在进行如气管插管、静脉置管等某些有创性操作时出血稍增加，余未见其他严重出血并发症。
3 讨 论
尽管已经明确，合理使用抗生素对脓毒症具有重要作用，但至今仍未发现对脓毒症真正特异且有效的治疗方法。脓毒症时，机体释放多种炎性介质以对抗感染，同时也会促进凝血的发生。而凝血活化是脓毒症发病中的一个重要环节，因此改善凝血功能在脓毒症的治疗中具有重要意义。Bernard等〔6〕先后完成了人类重组活化蛋白C（rhAPC）治疗脓毒症的Ⅱ、Ⅲ期临床研究，结果显示，rhAPC治疗组D-二聚体、IL-6降低，纤溶酶原升高，提示机体纤溶功能恢复；休克及呼吸功能不全的恢复时间缩短，28 d病死率降低。2001年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用rhAPC治疗成人严重脓毒症，rhAPCⅣ期临床研究正在进行中。而在血浆抗凝血酶(AT)、血浆组织因子途径抑制物(TFPI)等其他抗凝物质治疗脓毒症的动物及临床研究中，研究结果不尽相同，分析可能与实验设计、个体差异、纳入标准等因素相关，尚有待于深入研究〔7-9〕。国内亦有学者将低分子肝素用于重症胰腺炎治疗，发现可降低病死率，改善预后〔10〕。低分子肝素是一种由普通肝素通过亚硝酸分解纯化而成的低分子肝素钠或钙盐，具有快速和持续的抗血栓形成作用，并能改善血流动力学、生物利用度高、半衰期较普通肝素明显延长、出血危险性较低等优点，近年来已广泛应用于临床。本研究中将低分子肝素用于治疗脓毒症，结果发现治疗后7 d患者APACHEⅡ评分明显低于常规治疗组，血清IL-6和MDA显著低于常规治疗组，SOD明显高于常规治疗组。而血清IL-6水平代表脓毒症患者的炎症严重程度，在IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)及APACHEⅡ评分中，血清IL-6水平是预测脓毒症预后的最有效参数〔11〕。因此，推测低分子肝素可能通过抑制IL-6等促炎介质所触发的炎症瀑布效应，进而改善炎症对全身各脏器功能的损害，从而减少多器官功能障碍综合征(MODS)的发生。治疗后血清MDA、SOD水平的变化，说明低分子肝素可以保护全身组织免受氧自由基损伤，在改善全身微循环障碍方面有重要作用。这可能与低分子肝素抑制微血管内微血栓形成，同时促使已形成的微血栓溶解而不致出血，从而达到改善微循环的作用机制相关〔12，13〕。
从研究结果中我们还观察到低分子肝素治疗组患者治疗前后的PT、KPTT、FIB和PLT差异均无显著性，临床上除某些有创性操作可使出血稍有增加外，未出现严重出血性并发症。因此有理由认为，只要掌握适应证，使用低分子肝素治疗脓毒症是安全的，不会引起明显出血倾向。此外，研究还发现患者住ICU时间和28 d病死率虽然与常规治疗组比较差异无统计学意义，但其绝对值较常规治疗组低。考虑这是与个体差异、样本量偏少相关，尚有待于进一步研究。
综上所述，低分子肝素用于脓毒症患者的治疗可抑制炎性介质和氧自由基的释放，临床应用安全，无严重并发症，是一种有前景的治疗手段。但其对炎症反应和凝血过程的进一步影响以及其远期的治疗效果，尚需大量研究加以明确和验证。
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作者单位：410008 湖南 长沙，中南大学湘雅医院ICU
作者简介：艾宇航(1961-)，女(汉族)，湖南省邵阳人，博士研究生，教授，主任医师，中国病理生理学会危重病医学专业组常委，中华医学会重症医学分会委员，湖南省危重病医学会主任委员。 |
