闫素英 李伟
【关键词】巨噬细胞活化综合征；嗜血细胞综合征；嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症
1 病历简介
患者女性，26岁，主因发热、皮疹，伴全身肌肉、关节酸痛11 d，于2007年5月24日入住院。既往对青霉素过敏。 患者于入院前因咽痛自行口服阿莫西林，因发热伴皮疹在门诊先后静脉滴注(静滴)加替沙星、头孢地嗪，间断使用地塞米松，但症状无明显缓解。入院时血白细胞计数(WBC)173×109/L,中性粒细胞比例(N)0890，免疫全项阴性，红细胞沉降率(ESR)83 mm/1 h。诊治过程中先后给予阿奇霉素、头孢哌酮/舒巴坦抗炎，甲泼尼龙辅助抗炎，后因外阴皮屑及口腔溃疡处白色分泌物真菌镜检（+）而改为制霉菌素、氟康唑抗真菌，体温逐渐下降，稳定在37 ℃左右，皮疹减退留下色素沉着。入院后42 d发现巩膜黄染，查肝炎全项（－），肝转氨酶及胆红素迅速升高，转入消化内科。转入消化科后查血甲胎蛋白(AFP)结果正常；血EB病毒(EBV)IgM(+),EBVIgG(+)，给予凯西莱、还原型谷胱甘肽等保肝治疗，转氨酶有所下降，胆红素无明显变化。患者再次发热，呈弛张热，全身反复起粟粒样鲜红色皮疹，间断使用甲泼尼龙、地塞米松。入院后55 d复查血常规示：WBC 26×109/L，中性粒细胞计数02×109/L，异常淋巴细胞043；凝血酶原时间（PT)48 s，活化部分凝血活酶时间(APTT)581 s，纤维蛋白原(Fbg)1723 g/L，凝血酶时间(TT)428 s；明显肝损害，转入ICU。转入ICU后查体：体温40 ℃，意识清楚，咽充血，躯干、四肢可见皮疹，压之褪色，浅表淋巴结未触及，双肺呼吸音粗，心率120次/min，肋下可触及肝脏，脾脏未触及，双下肢水肿。血氨及血β人绒毛膜促性腺激素(βHCG)正常，免疫球蛋白降低，风湿及自身免疫性肝炎抗体阴性，嗜异性凝集实验阴性，皮质醇含量正常，HBVDNA<106/L。血培养示大肠埃希菌，予泰能抗炎、卡泊芬净预防真菌感染，粒细胞集落刺激因子升白细胞，磷酸肌酸营养心肌，还原型谷胱甘肽保肝，输注白细胞、悬浮红细胞、血小板、冰冻血浆、凝血酶原复合物、白蛋白、丙种球蛋白等血制品，并行连续性肾脏替代治疗(CRRT)7次，先后予甲泼尼龙、氢化可的松琥珀酸钠。1周后血常规示三系逐渐恢复正常，肝酶下降，凝血好转，皮疹活检未见异常，但患者仍间断发热，躯干及四肢间断出现鲜红色粟粒样皮疹。于2007年8月8日自动出院。实验室检查的结果：①血常规：7月20日WBC02×109/L,血红蛋白(Hb)92 g/Ｌ,血小板计数(PLT)52×109/L;出院时WBC 132×109/L,N ０803,Hb 94 g/Ｌ,PLT 94×109/L。②肝功能：7月8日丙氨酸转氨酶(ALT)4 640 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST)2 120 U/L ,总胆红素(TBil)1493 μmol/L,直接胆红素(DBil)1279 μmol/L,ESR 19 mm/1 h，治疗后好转。③血脂：总胆固醇(TC)634 mmol/L(↑)，高密度脂蛋白(HDL)
046 mmol/L(↓)，极低密度脂蛋白(VLDL)334 mmol/Ｌ(↑),甘油三酯(TG)428 mmol/L(↑)。④血清铁蛋白(sF)>1 000 μg/L(↑)。特殊检查结果：①X线胸片：双肺纹理增粗；②心电图：窦性心动过速，心肌缺血；③腹部B超：肝大；④骨髓涂片：大量成熟淋巴，骨髓增生重度减低，以淋巴细胞、网状细胞为主，未见红系、巨核系。最后诊断：①成人Still病合并巨噬细胞活化综合征(MAS)；②急性EBV感染（病毒相关性MAS?）;③多器官功能障碍综合征(MODS，涉及肝脏，骨髓、血液衰竭期，心脏、凝血受损期）。
2 讨论
MAS是风湿性疾病过程中的特殊并发症，是巨噬细胞过度活化、以全身炎症反应综合征（SIRS）发病、有脓毒症（sepsis）典型症状的临床综合征，表现为肝、脾、淋巴结肿大，以及发热、全血细胞减少、肝功能急剧恶化、凝血异常、高铁蛋白、高甘油三酯血症、中枢受损，可突然发病，迅速进展为脏器功能衰竭,如不能及时诊治，病死率极高。MAS少见，始于儿科描述，20世纪90年代国外报道较多，由于其致死性后果严重，且对其病因、诊断及治疗尚未统一，成为风湿病学、免疫学、血液学、肿瘤学、危重病学等领域讨论的热点问题。
2.1 MAS的命名、分类及其认识
2.1.1 命名：目前，国际上统称为嗜血细胞综合征（HPS）或嗜血综合征（HS），又称嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），是一组病因及发病机制复杂、组织病理表现为嗜血活性，而临床表现类似的临床综合征〔1〕。
2.1.2 分类：HPS或HLH分为家族性和获得性，即原发性和继发性。原发性几乎都发生在小儿。继发性包括：①感染/病毒相关性嗜血细胞综合征(IAHS/VAHS),其中细菌、真菌、螺旋体、EBV多见，其他病毒包括严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒、高致病性禽流感病毒、巨细胞病毒(CMV)、人类疱疹病毒6(HHV6)、HHV8、人类获得性免疫缺陷病毒(HIV)、带状疱疹病毒(VZV)、单纯疱疹病毒(HSV)、小病毒、腺病毒、肝炎病毒等。②风湿相关性嗜血细胞综合征，即幼年特发性关节炎全身型 （SOJIA）
相关性嗜血细胞综合征，或称自身免疫相关性HLH(AIDMAS)。③恶性病相关性嗜血细胞综合征〔23〕。
2.1.3 对MAS的认识：1976年Boone在美国第一届风湿病学会会议上首次描述了SOJIA死于肝功能衰竭〔2〕；1987年Still提出Still病具有淋巴结肿大、肝大、贫血三大特征，也可并发急剧的肝功能损害、血液系统受累、出血倾向等；至1993年Stéphan等〔3〕将其命名为MAS；并发现了单核/巨噬细胞活化的证据，其表现与HLH相似。此后MAS命名被接受，并在2004年举行的国际组织细胞病协会第二次会议〔4〕以及2005年美国血液病协会年会上将MAS单独描述，有学者建议将其分类在继发性HLH下；分别确立了HLH指南性诊断标准，并提出了MAS的特殊性：即HLH诊断标准不一定符合MAS，以及治疗方法不完全相同〔5〕。2006年在中华医学会召开的“MAS专题讨论会”上，多数专家认为，按目前国际标准，应将MAS暂定为“风湿性疾病的严重并发症”，以便与家族性嗜血细胞淋巴组织细胞增多症（FHLH）以及感染、恶性肿瘤相关性HLH等继发性HLH区别〔1〕。
2.2 病因、诱因、发病机制：关于MAS的病因和确切机制还不大清楚，原发性或家族性HLH为免疫缺陷所致。尽管文献提到风湿病并发MAS的诱因不明，但合并SOJIA的MAS患儿自然杀伤细胞(NK细胞)功能相关基因多态性与原发性HLH极其相似，使其在感染时（尤其是病毒感染时）可迅速产生极相似的过度免疫应答表现，其严重肝损害、嗜血、中枢损伤均与AIDHLH相似，故获得病毒感染的证据很重要。正常的NK细胞在体内担负着重要的免疫监视、早期抗感染和免疫调节作用。SOJIA或MAS患者的NK细胞功能低下，穿孔素基因突变及表达下调，对CD8＋T细胞抑制能力减弱，CD8＋T细胞过度增生，大量释放炎症因子，巨噬细胞持续活化导致组织浸润和肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素1(IL1)、IL6释放，形成“细胞因子风暴”，导致内皮活化、脂肪酸受抑、凝血异常、重要脏器损伤、由SIRS或脓毒症迅速发展至多器官功能障碍综合征(MODS)、多器官功能衰竭(MOF)〔5,610〕。我们认为本例患者的发病与治疗过程正说明了这点，所不同的是，一般首先受损脏器为肺、肾，而本例为肝、骨髓，是否为在分子水平病理性改变的差异所致，值得探讨。
2.3 临床表现和实验室检查
2.3.1 临床表现：①发热：常为首发症状，表现为不可缓解的峰热，SOJIA多为弛张热。②肝、脾、淋巴结肿大：程度不同，以肝、脾为主，淋巴结可在表浅或纵隔、腹腔。③肝功能急剧恶化：可有恶心、呕吐、黄疸、肝酶迅速升高，并出现其他肝代谢功能紊乱。④出血：皮肤、黏膜易出血，可表现消化道出血、弥散性血管内凝血(DIC)。⑤中枢神经系统损害（儿童为50%~60%，成人未描述）：嗜睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽搐、昏迷。⑥肺、心、肾受累：出现急性呼吸衰竭(ARF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)者少见，一旦出现临床表现严重。
2.3.2 实验室检查：①末梢血细胞减少；②血肝酶短期迅速升高；③凝血功能异常；④TG、低密度脂蛋白(LDH)升高,血钠、白蛋白降低；⑤ESR降低或先高后突然降低或正常；⑥sF明显升高为本病特点之一，是巨噬细胞活化的标志，也是监测病情、判断疗效和预后的指标。⑦组织病理学：骨髓、淋巴结或肝脾活检可见分化完好、极度活跃、吞噬了血细胞（红细胞、粒细胞和血小板）的吞噬细胞。MAS早期一旦发现上述变化，对诊断十分有意义，但检查结果为阴性时不能排除MAS或HS。
2.4 诊断：从20世纪90年代至今已有许多诊断标准出现，但目前国内外尚无普遍被接受的指南或诊断标准〔4，7，1113〕，仍建议沿用国际Ravelli指南标准,即借用HLH和SOJIA并发MAS的诊断标准〔1，10〕。对于成年HS的筛查和诊断，有学者〔9〕建立以简图归纳，包括：①确立SIRS存在相关基础病，可使MAS触发或发生；②sF>1 000 μg/L；③sCD163、sCD25升高，有嗜血细胞形态学证据；④进一步完善诊断：有感染尤其是EBV证据、检测穿孔术蛋白，若第二、三步无异常则回到第一步，至少每日以临床表现和sF值进行评价，反复筛查，以便发现或排除MAS。我们认为此方案简单易行，有一定实用与参考价值。由于当前尚无成人指南标准，而且是借用儿科范畴中HLH标准，我们认为应特别注意以下几方面：第一，MAS是SOJIA的特殊并发症，目前虽借用HLH标准，但不完全适合于MAS，因为〔4，11，1416〕：①诊断MAS一定要具备特定的基础病（自身免疫性疾病）+MAS特征；②MAS早期骨穿无吞噬血细胞，由于末梢血白细胞、PLT与纤维蛋白原(Fib)较高，所以血象及凝血功能达不到HLH标准，若套用会延误MAS诊断；③活动性SOJIA本身sF非常高，所以合并MAS时，sF水平较HLH时高数倍；④感染是重要诱因；⑤MAS可首发，原发病在随访中确诊，因部分患者治疗原发病后症状可缓解，故应重视原发病诊断；⑥单一部位的组织学检查阴性不能除外MAS。第二，充分认识MAS（AIDHLH）与HLH的不同点〔10,1721〕(表1)。第三，注意成人与儿童MAS的不同(表2)：成人MAS的症状与儿童不大相同，且病情十分凶险，容易被忽略，故应引起临床医生的注意。为此，借用国际HLH诊断参考标准时，要结合实际综合分析(尤其成人原发病多时)，且对原发病活动期应加以鉴别。
家族史一般无有基础病活动风湿病(自体免疫性疾病)遗传病病情轻重不一重者易出现中枢紊乱肝大较突出脾大较突出实验室WBC<40×109/LWBC<10×109/LPLT≤262×109/LPLT≤100×109/LPT、APTT延长较明显Fib<25 g/LFib<15 g/LsF>1 000 μg/LsF>500 μg/L若SOJIA并MAS，尤其WBC、PLT、ESR较低活动期WBC、PLT、ESR在正常范围嗜血现象较少,无嗜血细胞较多(尤其单一部位一次阴性)时不能除外预防复发控制基础病有效干细胞移植[HT5”SS〗
2.5 治疗原则〔1，4，7，910，16，18，21，2325〕:①针对原发病和促发因素实施治疗或个体化调整药物。②对重症患者沿用HLH94方案〔包括皮质醇、足叶己甙(VP16)、环孢素A、鞘内氨甲蝶磷〕及2004年修订的HLH04免疫化疗方案〔地塞米松、VP16、环胞素A(CSA）〕。③大量静脉免疫球蛋白(IVIG)：sF不仅是本病特征，而且是选择静脉使用丙种球蛋白的指征和监测疗效的指标〔21〕,以sF达峰值2 d内最好，剂量为1 g·kg－１·d－１×2 d。④持续血液净化或免疫吸附净化、血浆置换：当患者处于SIRS阶段或MODS时，对清除细胞因子、降低肝酶、改善凝血、减轻黄疸、免疫调节、维持内环境稳定、维持生命的同时获得其他有效治疗时机是极有价值的方法；且越早应用越好，并贯穿病程的始末、适时选择。⑤干细胞移植。⑥生物制剂〔胸腺肽（ATG)、TNFα单抗infliximab、重组sTNF受体融合蛋白entanercept〕。国外学者提出了具有指南性的简单成人治疗方案〔９〕，有一定的参考价值，包括：控制感染、避免促发因素、支持治疗、大量皮质醇治疗；sF高峰值出现在2 d内，如无病毒感染或活动的恶性疾病证据，可用IVIG 1 g/d×2 d，若对治疗无反应，则用CSA和VP16，同时针对恶性病或抗病毒感染，如再无反应，应考虑VP16联合化疗、抗胸腺球蛋白、血浆置换、脾切除、干细胞移植。此方案简单易行，我们认为必须增加CBP。
2.6 预后:儿童中枢损害发生率较高，ARDS少见，ESR突然降低，sF和LDH异常升高，具有预测病情、疗效及预后的价值。成人预后与原发病程度相关。
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表2成人与儿童MAS的区别
指标成人儿童发病年龄〔8,1718〕14~70岁，平均34~40岁11~133岁,平均6~7岁发病率不明144%基础病谱IAHS 50０%,AIDHS 125%,肿SOJIA多见，有遗传背景瘤相关HS 313%，不明63%症状：发热1000%1000%中枢损害未见描述500%~600%肝、脾、淋巴结肿大480%~700%1000%实验室〔11,1213，15,17,22〕： 血液受累，三系↓1000%,程度轻1000% 肝损害800%1000% 血液、凝血异常1000%,程度轻1000% 肝酶、LDH↑1000%,程度轻1000% 其他肝酶600%~850%,程度轻1000% ESR↓1000%1000% sF↑952%1000% TNF↑1000% 血钠及白蛋白↓850%1000% 脑脊液异常未见描述1000% 嗜血细胞37%500%~600%
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作者单位：300211 天津医科大学第二医院ICU
作者简介：闫素英，女，教授，主任医师 |
