徐姗（综述） 姚咏明（审校）
【关键词】 树突状细胞；细胞免疫；脓毒症
树突状细胞（dendritic cells,DCs）是功能最强的抗原呈递细胞（antigenpresenting cell,APC），具有典型的树突状形态，膜表面高表达主要组织相容性抗原复合物Ⅱ（MHCⅡ）分子。它能移行至淋巴器官，刺激初始型T细胞增殖，并具有一些相对特异性表面标志的细胞。因此，DC被认为是免疫反应的启动者，其广泛存在于淋巴和非淋巴组织中，维持机体内环境稳定〔1〕。在各种因素作用下，DC在不同时间表现出不同的功能，完成其生物学效应。因此，DC是免疫反应的主要调节器，其成熟程度反映了一系列有序的信号依赖性事件的发生，如基因表达的特异改变，蛋白的细胞内靶向作用，细胞器的生物发生和免疫系统的高效调节。
1 DC的分化、发育及分布
1.1 分化和发育：骨髓中CD34+的造干细胞分化成共同淋巴祖细胞(CLP)和共同髓系祖细胞(CMP)。CLP和CMP在骨髓中可以产生两类DC前体细胞(PreDC)：髓系PreDC(PreDC1)和淋巴系PreDC(PreDC2)，均通过血液进入淋巴组织〔1〕。PreDC本身可直接参与抗微生物感染的固有免疫，如PreDC1具有较强的吞噬和杀菌作用，PreDC2在微生物感染后可通过产生干扰素（IFN）α/β发挥抗病毒作用，又称IFN产生细胞，其产生的IFN比其他血细胞高200～1 000倍〔2〕。PreDC在受到炎性刺激以后分化为成熟DC（mDC）参与适应性免疫。CMP还可分化成朗罕细胞前体(CD11c+CD1a+)和间质DC前体(CD11c+CD1a－)，这两种未成熟DC（iDC）均存在于血液，前者迁移到皮肤表皮层成为朗罕细胞，而后者迁移至皮肤真皮层和其他组织成为间质iDC。上述分化过程是抗原非依赖的。在没有抗原刺激的情况下，朗罕细胞和间质DC可迁移到引流淋巴结，进而发挥诱导免疫耐受的作用；一旦发生病原体感染或炎症，它们迅速进入引流淋巴结并成熟，诱发初次免疫应答。
1.2 分布：DC根据移行所至部位不同可分为以下4种：①滤泡树突状细胞：主要定位于淋巴滤泡，是淋巴结浅皮质区淋巴滤泡内的主要APC，其树突状突起表面有FcγR和C3bR，能有效捕捉复合形式的抗原，并将抗原长期保留在其表面，以维持二级滤泡的记忆功能；②并指状细胞：定位于淋巴组织胸腺依赖区，是淋巴组织胸腺依赖区的重要APC，其表面缺乏Ig受体和C3受体，但富含MHCⅠ类和MHC Ⅱ类抗原；③朗罕细胞：位于皮肤和胃肠上皮层，是这些部位的重要APC，其表面有丰富的MHCⅠ类和MHCⅡ类抗原以及FcγR和C3bR，胞浆内有Birbeck颗粒；④隐蔽细胞：分布于输入淋巴管。
2 DC亚群
2.1 小鼠的DC亚群：小鼠mDC表达高水平的CD11c、MHCⅡ和共刺激因子CD80、CD86。迄今至少已发现有4种亚类：CD8α+CD11b－DEC205+DCs，CD8α－CD11b+DEC205－CD4+DCs，CD8α－CD11b+DEC205－CD4－DCs,CD8α dull CD11b+ DEC205+CD4－郎罕细胞衍生的DCs（LCDCs）。CD8α+DCs位于胸腺皮层和淋巴器官的T细胞区域，而CD8α－DCs位于脾脏边缘区、淋巴结被膜下窦以及潘氏结的上皮下。LCDCs的前体郎罕细胞位于皮肤和黏膜的上皮层〔3〕。
2.2 人DC亚群：在人血液中发现两种DCs亚类：髓系CD11+DCs（myeboid,DC1）和淋巴系CD11－DCs（lymphoid,DC2）。髓系又分为间质DC (CD1c+)和朗罕细胞来源的DC（CD1c+,Birbeck颗粒阳性）。CD11+前体DCs（PreDC1）也就是外周血单核细胞，在粒巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）和白细胞介素4（IL4）作用或经过内皮细胞并发挥吞噬作用后可产生非成熟髓系DC〔4〕，在CD40配体（CD40L）和内毒素作用后变为成熟髓系DC；而源于血液或扁桃体中CD11－前体DCs（PreDC2）与IL3作用后可产生非成熟淋巴系DC，即“类浆细胞DCs”，在经CD40L 作用后分化为成熟淋巴系DC〔5〕。DC1（与单核、粒细胞有共同的祖细胞）能分化发育成巨噬细胞，DC2〔与T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)有共同前体细胞〕可分化为淋巴细胞。DC2和PreDC2具备淋巴细胞的一些特征：它们几乎不表达髓系抗原，如CD11b、CD11c、CD33和CD13；PreDC2在GMCSF和巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)刺激后并不分化为巨噬细胞；PreDC2 和DC2在其成熟的各个阶段几乎不吞噬和巨吞饮抗原；与鼠淋巴系DC一样，PreDC2在其生存与成熟过程中依赖IL3，但不依赖GMCSF。因此，髓系DC1的主要功能为加工处理和呈递外源性抗原；淋巴系DC2主要参与中枢和外周免疫耐受。一般认为，DC1分泌IL12，作用于Th0，使之向Th1型细胞分化；DC2分泌IL4，作用于Th0，使之向Th2分化。而PreDC1不表达CD83、CD40、CD80和CD86，中等量表达人白细胞DR抗原(HLADR)，高表达CD14分子；非成熟髓系DC不表达CD14，低表达CD83，中等量表达CD54、CD40和CD80，高表达CD86和HLADR；成熟DC高表达CD54、CD40、CD83、CD80、CD86、CD25(IL2受体α链）和HLADR。在DC分化成熟的过程中，由于CD25的出现晚于CD83，将CD25分子表达视为最成熟DC的标志〔6〕。
3 iDC的迁移途径与功能关系
DC的迁移作用可使其功能从捕捉抗原转变为抗原呈递。机体广泛分布的DC能持续监测外来抗原并迅速报告给外周淋巴组织的T 细胞。在一般情况下，DC 迁移速度很慢，但发生炎症时，DC迁移速度迅速提高，以满足抗原呈递的需要。
3.1 抗原非依赖性途径：大多数新产生的iDC 沿下列途径迁移：骨髓→血液→非淋巴组织→淋巴组织和引流淋巴结。在迁移过程中，DC不仅可以捕捉入侵的病原体，而且还可以积极维持对自身抗原的耐受〔7〕。
3.2 抗原依赖性途径：iDC表达的模式识别受体〔如Toll样受体（TLR）〕可使其识别病原菌相关分子模式并成熟。成熟的DC迅速失去吞噬活性，增加MHCⅠ类和MHCⅡ类分子与肽复合物的表达和稳定性，上调黏附分子和共刺激分子（CD40、CD54、CD80、CD86）表达，分泌炎性细胞因子如IL1、IL6、IL12和IL18，表达趋化因子受体CCR7。成熟的DC与CCR7配体结合后迁移到淋巴结，在T细胞区与抗原特异性T细胞作用诱导T细胞初次免疫反应〔1,8〕。
4 DC的成熟
4.1 DC的成熟：DC来源于骨髓CD34+造血干细胞，广泛分布于除脑以外的全身各脏器，数量极微，仅占外周血单个核细胞（PBMC）的1%以下。DC前体细胞由骨髓进入外周血，再分布到机体各组织中成为iDC。抗原或危险信号通过受体或非受体介导机制活化iDC。iDC活化后可募集巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和非成熟淋巴细胞至炎症部位，然后经淋巴管迁移至淋巴器官寻找抗原特异性T细胞，通过不同的特异信号转导机制，iDC成为mDC (DC1和DC2)。
4.2 mDC的主要特征：DC成熟后特性发生了改变。iDC易于捕捉抗原，通过吞噬作用处理较大颗粒及微生物；通过吞饮作用摄取细胞外液和溶液；通过受体介导的方式处理抗原。通过巨胞饮和受体介导的方式可使抗原的捕捉更有效（pmol/L及nmol/L浓度的抗原）。它不能刺激T细胞活化，缺乏T细胞活化的辅助信号分子如CD40、CD54及CD86等。而mDC 的Fc受体及甘露糖受体均出现下调，其吞噬作用和巨胞饮作用的整体水平也下降，这些变化表明，DC的成熟过程是从抗原摄取型细胞向抗原呈递型细胞方向转化。
趋化因子及其受体(CCR5，CCR7)和黏附分子表达的逐渐增加，使得DC进入淋巴系统并迁移至淋巴结，上调了MHCⅠ及MHCⅡ表达，共刺激分子如B7家族成员、肿瘤坏死因子(TNF)家族成员及细胞因子(IL12p70、IFNγ、TNFα、IL10、IL6等)刺激抗原特异性T细胞活化。CD83与CD4+T细胞发育成熟及细胞间的相互作用有关，是DC成熟的标志。B7DC是DCs表面的主要分子，通过合成B71和B72刺激CD4+T细胞，提高DCs表达，增加IL12p70的分泌，促进Th1漂移〔9〕。应用基因芯片技术观察病原体及其产物刺激后DC基因表达水平的变化，发现在总共6 800个基因中，有1 300个基因表达出现明显变化。其中与吞噬和病原体识别相关的基因表达下降，而细胞因子、趋化因子以及与DC募集相关受体的基因表达增强,随后与抗原处理和呈递相关的基因表达也增加〔10〕。mDC具有5个主要特征：①细胞形态不规则，表面有许多突起；②细胞表面有许多丰富的有助于抗原呈递的分子，如高表达MHCⅠ和MHCⅡ、黏附分子以及共刺激分子；③在混合淋巴细胞反应中具有激活静止T细胞的能力；④具有向局部淋巴组织T细胞区迁移的能力；⑤可能在缺乏任何刺激因子条件下启动机体免疫功能。
5 DC与脓毒症(sepsis)
脓毒症是严重创伤、烧伤、感染后的常见并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征（MODS），是临床危重患者主要死亡原因之一〔１１〕。近年来研究提示，脓毒症的发生、发展与严重创伤、烧伤后机体免疫功能紊乱密切相关〔12〕。DC是免疫系统的重要调节细胞，可激活天然免疫系统，启动更持久的适应性免疫，诱导胸腺清除自身反应性T细胞，分化调节性T细胞，维持自身耐受。由此可见，DC在脓毒症发病过程中发挥重要调节作用。
5.1 脓毒症的免疫学表现：脓毒症是由各种致病性微生物（包括细菌、病毒、真菌等）侵入人体而引起的具有损伤性的激烈全身炎症反应，因此在1991年由美国胸科医师学会和危重症医学会联合命名为全身炎症反应综合征（SIRS）。然而，脓毒症的发病机制相当复杂，一般而言，在免疫细胞合成、释放促炎介质的同时，也合成、释放抗炎介质，这是机体固有的保护机制，藉以遏制促炎介质作用过度而导致的组织细胞损伤。因此，机体受到微生物侵袭后，炎症反应和抗炎反应必须达到平衡状态，机体内环境才能稳定而脱离病态。有人提出MODS可因炎症反应过度即SIRS而形成，也可因抗炎反应过度或二者均过度而形成。
近年来研究证实，免疫功能紊乱在脓毒症发生、发展过程中确实具有重要作用〔１2，13〕。脓毒症中免疫功能紊乱并不是以往所认为的“过度炎症反应”，更多地是由于“过度免疫抑制”的参与。机体往往有短暂的SIRS，随后是长期的代偿性抗炎反应综合征（CARS）和混合性抗炎反应综合征（MARS），导致炎症反应失控和内环境失去稳定，引起机体一系列病理生理变化和病情严重程度的动态变化。SIRS表现为非特异性免疫系统高度活跃和炎症反应亢进；CARS表现为特异性免疫系统的抑制，包括巨噬细胞功能失调，促炎因子生成减少，Th1向Th2漂移，淋巴细胞（包括B细胞和T细胞，特别是CD4细胞）及DC凋亡加速。脓毒症中某些促炎细胞因子，如TNFα配体、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发细胞凋亡加速的主要诱导物，导致机体对病原体的易感性明显增加〔13〕。研究表明，DC在MODS模型动物建立外周免疫应答和维持机体免疫平衡过程中具有重要作用；DC可能是影响SIRS或CARS形成和转归，使病程走向MODS的重要细胞因素之一〔14,15〕。
5.2 DC与脓毒症时免疫系统激活：在脓毒症病理过程中，DC作为免疫系统的APC和炎症启动者，通过血液在全身各处分布，监视微生物及细胞损伤、低氧、缺血/再灌注等引起的内环境变化。DC膜表达不同的病原体模式识别受体（如TLR）来监视、识别微生物入侵。未成熟CD11+DC主要表达TLR1、2、3，对肽聚糖和病毒dsRNA产生反应，并表达TNFα或IL12、IFNα。“类浆细胞”前体DC表达TLR7、9，仅对寡聚核糖核酸和细菌DNA中非甲基化CpG序列有反应，表达IFNα〔16,17〕。DCT细胞间相互作用是通过一系列趋化因子和膜受体表达实现的。最初，未成熟PBMC来源的DC通过CCR1、CCR2、CCR5、CXCR1、CXCR2、CXCR4来结合外周炎性组织产生的趋化因子，实现了DC向外周炎性组织的迁移。随着DC的成熟，其炎性趋化因子受体表达下调，同时CCR7上调，能与淋巴器官T细胞区释放的趋化因子结合。CCR1在脂多糖（LPS）刺激后30~60 min表达，120 min时明显下调；而CCR7表达在LPS刺激后24~48 h才会出现高峰。在DC成熟早期释放的巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP1α)、MIP2能强烈趋化白细胞，以维持炎症反应。同时，通过这种自分泌机制使其炎性受体下调，从而吸引更多的DC和中性粒细胞到炎症部位和准备向淋巴结迁移。
在LPS刺激后iDC产生的趋化因子RANTES表达下调，24 h则迅速上调，这样可以吸引淋巴结T细胞。DC在炎症刺激下分泌CXCL10，促使小鼠肝淋巴结DC吸引大量CD4+T细胞，有助于增强DCT细胞间相互作用并启动Th0向Th1分化〔18〕。DC通过MHCⅠ或MHCⅡ及共刺激分子呈递抗原至T细胞。细菌或细菌产物引起DC MHCⅠ上调，刺激18 h达峰值，并使DC的MHCⅠ半衰期延长6 h〔19〕。人血液来源的DC在LPS刺激后，引起一些抗原呈递基因转录和IFN诱生蛋白增加。IFN诱生蛋白表达上调可增加IFN生成，促进MHCⅡ抗原呈递〔20〕。同时，DC分泌细胞因子决定Th的分化，例如DC分泌IL12，DC成熟后维持8~12 h，促使Th0向Th1分化。在DCT细胞间相互作用过程中，活化T细胞上调CD40L与成熟DC受体相互作用，进一步诱导DC分泌IL12，促使Th1极化。而DC分泌IL10，促进Th0向Th2分化。在脓毒症过程中，不同微生物及其产物刺激能诱导不同的Th应答。如在革兰阴性菌LPS、病毒dsRNA刺激下，DC分化成熟的DC1亚型，促使Th0向Th1分化；在寄生虫致病分子的作用下，DC分化成熟的DC2亚型，促使Th0向Th2分化。在脓毒症过程中，环境因素也可影响DC的功能。据报道，小鼠骨髓来源的DC暴露在去甲肾上腺素环境中3 h再给予LPS刺激，与对照组相比，DC释放IL10显著增加，而IL12生成明显减少。这样，DC更可能促进Th2或调节性T细胞反应，从而改变Th分化〔21〕。
5.3 DC与脓毒症时免疫功能抑制：在脓毒症发生、发展过程中，免疫功能紊乱主要是细胞免疫功能受到抑制，并且早于和重于体液免疫。细胞免疫是免疫反应的重要组成部分，主要与T细胞的功能及多种调节因素有关。
现有资料表明，淋巴细胞凋亡增加可能是机体免疫抑制发生的重要机制之一。正常情况下，淋巴细胞凋亡在维持免疫稳态和自身免疫耐受中起重要作用。而在脓毒症中，无论是在体内还是体外试验，也无论是在中枢还是外周淋巴器官中，都发现了大量淋巴细胞凋亡。例如，脓毒症患者经常出现淋巴细胞数量减少，已证实为淋巴细胞凋亡增加。虽然淋巴细胞数量减少可能是由于淋巴细胞移出脉管系统，但死于脓毒症和MODS的患者也出现CD4+T细胞和B细胞数量减少〔22〕。盲肠结扎穿孔小鼠和脓毒症患者均出现胃肠道和结肠的淋巴细胞及上皮细胞凋亡增加。凋亡清除了大量活化的T细胞，诱导T细胞克隆无反应。
DC介导机体特异性免疫，决定T细胞的激活或抑制，成为效应性、记忆性、无能的T细胞，或者T细胞凋亡〔23〕。如果T细胞与抗原/MHCⅡ亲和力不足或缺乏共刺激因子则产生无反应性T细胞或者T细胞凋亡。DC作为免疫系统的重要调节细胞，可能在淋巴细胞凋亡引起的免疫抑制中发挥重要作用。DC在IL10作用下保持非成熟状态，对T细胞也有同样的影响。同时，这些无能的T细胞反馈调节DC成熟状态，抑制DC表型的成熟。据报道，凋亡细胞被APC吞噬后，APC表达共刺激分子的能力明显下降，T细胞不能被激活，表明凋亡细胞在被APC吞噬后严重损害了细胞免疫功能〔24〕。除大量淋巴细胞凋亡外，DC也发生凋亡，DC的明显减少必将损伤T细胞的功能。研究发现，体内注射LPS 24 h内小鼠脾DC极度减少，引起DC凋亡〔２5〕。脓毒症小鼠淋巴结DC减少，可以解释为DC凋亡增加。Hotchkiss等〔26〕报道，与创伤患者相比，脓毒症患者脾脏DC减少。但创伤和脓毒症患者脾脏巨噬细胞均保持恒量，说明脓毒症患者脾脏DC减少具有特异性。
DCT细胞间的相互作用以及在此过程中DC释放的细胞因子决定效应性T细胞向Th1或Th2分化。在脓毒症过程中前列腺素E2大量释放，引起Th1型细胞因子IL12、IFNγ生成减少；Th2型细胞因子IL10产生增多，从而出现了倾向于Th2型的免疫反应。Th2型细胞因子(IL4和IL10)生成增多而Th1型细胞因子(IL12和IFNγ)产生减少可诱发创伤早期的免疫抑制，为机体再次发生感染奠定了基础。DC在这一过程中发挥重要的调节作用。已明确未致敏T细胞的激活需要MHCⅡ和T细胞受体结合并辅以协同刺激分子的刺激，两者缺一不可。在脓毒症患者中，HLADR表达下调，临床上视其为机体免疫抑制状态的一个标志〔27〕。同时，CD80、CD83、CD86的表达下调使得DC和T细胞相互作用的亲和力明显减弱，因此T细胞不能被激活。
6 小结
脓毒症是感染因素引起的失控性SIRS，具有高发病率和高死亡率的特点。但是，现今缺乏切实可行的方法治疗脓毒症、脓毒性休克和MODS。因此，精确了解脓毒症的发病机制十分重要。新近研究证实，免疫功能紊乱参与了脓毒症的发生与发展过程，其中细胞免疫功能改变尤为重要〔13,28〕。DC是免疫系统的关键调节细胞，在脓毒症的病理生理过程中具有重要的调节效应。因此，深入探讨DC在脓毒症中的免疫调节作用，可进一步阐明脓毒症的发病机制，为预防和治疗脓毒症开拓新的思路。
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基金项目：国家重点基础研究发展规划“973”项目(2005CB522602)；国家杰出青年基金项目(30125020)
作者单位：100037 北京，解放军总医院第一附属医院(原解放军第三○四医院)临床部烧伤研究所基础部
通讯作者：姚咏明，教授，研究员，博士研究生导师
作者简介：徐姗，女，硕士研究生，医师。 |
