景炳文
【关键词】 乌司他丁；危重症；治疗
乌司他丁(ulinastatin,UTI)是从人尿液中提取精制而成的糖蛋白，分子质量为67 000 ku，能抑制胰蛋白酶、α糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等多种水解酶的活性〔1〕。UTI分子中还具有与细胞膜受体识别和结合的位点，加上第10位丝氨酸上带负电荷的硫酸软骨素糖链，使其表现出稳定细胞膜和溶酶体膜的生理功能〔2〕。UTI静脉给药半衰期约为40 min，不与血浆蛋白结合，给药后在肾脏与肝脏迅速积累，5 min达到峰值；主要通过肾脏排泄，给药后12 h，通过尿和粪便的排泄率分别为73.0%和2.3%，72 h达到83.０%和4.1%，30 min时主要以原形排泄，4 h尿中几乎全部为降解产物。
目前全球市场上销售的UTI成品制剂有日本持田制药公司的Miraclid，以及国内广东天普生化医药股份有限公司的天普洛安，剂型分别为水针和冻干粉针，以下均统称UTI。现就国内外对该药的基础和临床研究做一简要综述。
1 UTI的药理作用
1.1 抑制过度的炎症反应：UTI对创伤和疾病状态下释放至血液中的大量水解酶具有明显的抑制作用，减轻水解酶对正常组织器官的伤害，消除致炎因子，缓解炎症反应。据报道，UTI对单核/巨噬细胞、中性粒细胞过度释放的炎性介质有抑制作用〔3〕。Tani等〔４〕报道UTI可以明显改善脓毒性休克犬1周存活率。Okano等〔5〕观察到UTI对脓毒症动物血流动力学、花生四烯酸级联代谢产物及肺表面活性有改善趋势。Htwe等〔6〕在盲肠结扎穿孔术（CLP）诱导革兰阴性(G－)菌败血症小鼠中观察到脂质过氧化反应明显减弱。
1.2 改善循环与器官灌注：UTI可阻断缺血/再灌注时钙超载所致的磷脂酶激活途径，保护细胞膜〔7〕；抑制内皮细胞黏附分子表达的过度升高，改善白细胞嵌塞所引发的毛细血管堵塞、血管通透性增加等病理变化；抑制炎症反应所致前列腺素H2合酶2（PHS2）表达过度升高，降低血栓素Ｂ２（TXB2）浓度，维持内源性血管活性物质的平衡〔8〕。UTI还能抑制心肌抑制因子（MDF）的生成，减少脏器缺血〔1〕。
1.3 对组织器官的保护作用：UTI的药理作用针对由水解酶、过度炎症反应、缺血和缺氧等造成的组织细胞损害，并显示了确切的脏器保护疗效。
1.3.1 保护心肌细胞，减轻缺血/再灌注损伤：Cao等〔9〕在兔心脏温血灌注模型中研究了UTI对心肌的保护作用，结果显示UTI组心肌收缩性改善，冠状动脉(冠脉)内皮损伤减轻。Masuda等〔10〕报道，UTI能抑制心肌细胞线粒体氧化磷酸化能力的减弱，维持线粒体功能，较快恢复细胞能量供应。
1.3.2 保护脑细胞，减少脑细胞凋亡：Nagai等〔11〕报道，UTI能减少缺血对运动神经传导速率（MNCV）的影响，并能抑制延迟性神经细胞死亡。国内学者亦观察到使用UTI预防和治疗能减轻脑组织水肿，阻止脑细胞凋亡。
1.3.3 保护肺脏，维持呼吸功能：Ito等〔12〕报道，UTI对急性肺损伤(ALI)大鼠肺部肿瘤坏死因子α(TNFα)、髓过氧化物酶（MPO）水平的急剧升高具有一定的抑制作用，能明显改善肺泡间隔炎性细胞浸润、水肿以及出血症状。动物实验表明，UTI对脓毒症诱导的ALI/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)具有明显的改善作用，能减少炎性细胞激活，降低肺湿重/干重比值，维持血氧分压。
1.3.4 保护肾脏，维持肾小管和肾小球的功能：Nakakuki等〔13〕报道，UTI对庆大霉素诱导的肾脏生化及组织学变化有改善作用，并呈剂量依赖性，使用5 d后肾损伤减轻了45%～80％。UTI对缺血损伤肾脏细胞的线粒体也有保护作用，有利于再灌注后离子泵功能恢复〔14〕。
1.3.5 保护肝脏，抑制转氨酶升高：UTI能抑制缺血/再灌注所致的丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高，减轻肝组织瘀血〔15〕。
1.3.6 保护肠黏膜屏障，减少肠道细菌移位：杨连粤等〔16〕研究报道，经UTI干预的脓毒症大鼠小肠上皮细胞水肿减轻，细胞排列整齐，线粒体清晰可见，肠黏膜通透性的增高受到明显抑制，故认为UTI保护肠黏膜屏障的机制可能与其抑制肠黏膜和全身循环中过量的炎症介质、氧自由基及某些酶的产生有关。
1.3.7 对免疫功能的影响：静脉注射UTI能抑制手术刺激导致的小白鼠脾脏产生抗体细胞数，以及腹腔内巨噬细胞对羊红血球的吞噬率降低，能提高腹腔接种致死剂量变形杆菌小白鼠的存活率〔1〕。临床经验显示，UTI对手术后各项免疫指标下降表现出了明显的抑制作用，有利于机体免疫力的恢复。
2 UTI的临床应用
2.1 全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)：SIRS和MODS时常存在低血压与氧利用障碍、心肌抑制、内皮细胞肿胀、血管通透性增加、血液高凝、微血栓形成等病理生理变化，最终造成对心、肺、脑、肾、肝等重要脏器的损伤，是临床急危重症患者的主要致死原因，现已成为全球急救医学研究的热点。Damas等〔17〕报道，SIRS和MODS时血浆TNFα、白细胞介素1β(IL1β)、IL6和IL8等促炎细胞因子水平的升高与死亡相关。临床上观察到，MODS患者使用UTI后，TNFα、IL1β、IL6水平与对照组相比均显著降低，SIRS患者临床症状、MODS的发生率、住重症监护室(ICU)时间、疾病存活率等方面也优于对照组〔１8〕。
2.2 脓毒症：脓毒症一直被认为是导致MODS的主要危险因素之一。它是机体免疫系统受到强烈刺激，进而引起多种生物级联反应所致，包括炎症反应过程、凝血纤溶系统改变等，其中过度炎症反应发生较早，且占据了重要地位。铃木宏昌等〔１9〕报道，UTI对增加感染性休克患者肺泡动脉血氧分压差(PAaO2)显示出了有益的影响。方强等〔20〕用UTI治疗重症脓毒症患者，结果显示，UTI治疗组急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)改善快，28 d病死率显著低于对照组，同时血清促炎细胞因子水平较对照组显著降低，而抗炎细胞因子IL10明显升高。
2.3 休克：休克时可发生微循环和一系列脏器功能障碍。林晃纪等〔21〕报道，UTI能快速恢复并稳定低血容量性休克患者的血压，维持其脉搏平稳，并能增加尿量。张红璇〔22〕在临床应用中发现，UTI组休克患者2周内行连续性肾脏替代疗法（CRRT）的比例较对照组明显减少，对急性肾功能衰竭(肾衰)有明确的预防作用。UTI在治疗心源性或创伤性休克方面鲜有报道，临床使用该药有利于改善休克时的微循环，保护心、肺、肝、肾功能。
2.4 弥散性血管内凝血（DIC）：多种原因（创伤、休克、感染及大量输血等）均可导致弥散性微血管内血栓形成，继之因凝血因子及血小板被大量消耗及纤维蛋白溶解亢进而发生出血等。体外试验发现，UTI能调节凝血因子Ⅹa、Ⅻa、Ⅷ的激活以及血管舒缓素的释放，有利于凝血机制的改善。UTI对凝血因子的抑制呈剂量依赖性，随剂量加大，疗效更明显，该药能维持血管正常舒缩功能及内皮细胞的完整性〔23〕，因而对凝血纤溶系统平衡具有一定的调理作用。
动物实验结果与体外试验结果类似，观察到UTI对DIC状态下的活化部分凝血活酶时间（APTT）延长、纤维蛋白降解产物（FDP）升高、血小板计数降低、纤维蛋白原水平下降及凝血酶原时间（PT）延长均有改善，对全血凝血弹性描记图（TEG）各指标也表现出明显的改善作用〔24〕。对于隐性DIC，UTI也有良好的防治作用。Aramoto等〔25〕认为，UTI能改善血液高凝状态，对深静脉血栓形成具有一定的预防作用。
2.5 ALI/ARDS：SIRS发展成MODS过程中，最先出现功能障碍的器官通常是肺。ALI/ARDS是感染、创伤、休克、DIC、烧伤等所诱导SIRS在肺的表现。Kawai等〔26〕在临床应用UTI治疗12例ARDS患者，其中10例效果满意。2004年湖南湘雅医院、上海新华医院的基础研究表明，UTI对ALI/ARDS均有良好的治疗作用。
2.6 多发伤：多发伤是由单一致伤因素所造成的2个以上部位和器官受损，可危及生命。严重创伤患者病情往往易进展为器官急性炎症变化甚至坏死。UTI可稳定细胞膜和溶酶体膜，对全身炎症反应有一定抑制作用，急性创伤反应期应用具有较佳的临床疗效。国内学者报道，UTI对严重创伤患者的平均住院时间、并发症发生率、病死率及病情稳定恢复所需时间均有明显改善〔27〕。
重型颅脑损伤后，常常发生脑肿胀、昏迷、代谢紊乱、水和电解质紊乱、消化道出血、肺部感染等严重全身反应。动物实验结果证实，UTI能抑制缺血/再灌注导致的脑细胞凋亡，减轻脑水肿〔28〕。张平等〔29〕报道，对20例重型颅脑损伤患者使用UTI治疗，无一例出现消化道出血，预后较好；该组患者使用大剂量质量分数为20%的甘露醇脱水，无一例发生肾功能损害，推测可能与UTI改善肾脏血液循环、保护肾功能作用有关。
2.7 器官移植：UTI对低温保存的肝脏具有良好的保护作用，可减少肝脏细胞空泡化和肝窦内皮细胞的脱落〔30〕。肝移植围术期应用UTI，能减轻围术期的炎性反应和新肝再灌注损伤，降低肝移植患者的AST、ALT和血清总胆红素(TBIL)水平，已获公认。
UTI在肾移植领域亦已广泛应用。研究表明，对于移植肾热缺血时间8~12 min的肾移植患者，与对照组相比，UTI组能有效促进移植肾功能恢复〔31〕。
2.8 体外循环(CPB)：国外研究报道，在CPB中应用UTI，能抑制粒细胞弹性蛋白酶水平升高以及肺血管外水体积（EVLW）增加，减轻术后肺水肿，改善术后肺气体交换，防治肺功能恶化〔３2〕。徐康清等〔３3〕观察到，UTI能抑制CPB后呼吸指数（RI）增加及肺顺应性下降，减轻亚临床性肺功能损伤，缩短上机时间。临床中UTI对于CPB造成的肾脏损伤也具有改善作用，能减少肾小管功能障碍发生，改善肾血流，减少速尿用量〔34〕。
2.9 围手术期：大型外科手术作为治疗手段的同时，其创伤对机体也是一种不同程度的损伤。手术打击会导致机体免疫力下降，增加感染机会，生物体趋向负氮平衡，不利于创口愈合和代谢恢复，尤其是对于老年择期手术患者，术后并发症的发生率更高。一项对老年危重外科术后早期应用UTI的研究显示，UTI在预防应激性溃疡、改善SIRS症状、减少蛋白分解方面的疗效，以及患者术后精神状态改善均明显优于对照组。对心、肺、食管及腹腔手术者应用UTI，具有显著的器官保护作用。
2.10 重症急性胰腺炎（SAP）：UTI最早用于SAP治疗，实验研究显示，UTI具有良好的促进胰腺创面愈合作用〔35〕；并能改善急性坏死性胰腺炎(ANP)动物胰外器官如心、肺、肾、肠组织中的血流量〔36〕。临床研究报道，使用UTI可明显缓解多种胰腺炎的临床症状，抑制胰酶，减轻炎症介质对胰腺功能的损害，大幅度降低了SAP患者的APACHEⅡ评分值，减少急性肾衰、胸水等并发症的发生率〔３7〕。笔者体会，加大UTI剂量对SAP疗效更显著。
2.11 烧伤：对烧伤动物模型研究结果显示，使用UTI后烧伤动物死亡率、皮肤含水量、血清IL6、TNFα含量均明显降低，丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平、乳酸/丙酮酸比值得到维持〔38〕。胡骁桦等〔39〕在40例严重烧伤患者的治疗中使用UTI，结果显示，UTI组用药后机体过度炎症反应减轻更快，心、肝、肾功能得到较好的保护。
2.12 防治肿瘤放、化疗不良反应：据国外研究报道，UTI对手术后肿瘤的转移具有抑制作用，能减轻肿瘤负荷及腹水的生成〔40〕。UTI对肿瘤发生、发展的抑制作用被认为与其调控T细胞亚群的细微平衡，维持免疫系统稳定有很大关系。在癌症患者的放、化疗中，肝、肾功能易受到损伤。有动物及临床研究证实，UTI对顺铂肾毒性有明显的抑制作用，在顺铂化疗期间联合使用UTI，能降低尿中β2微球蛋白及N乙酰葡萄糖苷酶（NAG）水平，抑制钠排泄分率（FeNa）升高，有确切的护肾作用〔41〕。在肝动脉栓塞化疗及门静脉化疗中使用UTI，亦观察到了UTI能减轻化疗药物对肝脏的损伤〔42，43〕。
3 UTI的不良反应和正确用法
UTI在使用过程中安全性好，不良反应少。目前国内报道的诸多应用文献中，仅有几例出现皮疹，未见过敏性休克和重要脏器损害。UTI临床使用剂量厂家推荐为100~200 kU/d，溶于100 ml质量分数为5%的葡萄糖或生理盐水中静脉滴注，必要时可溶于生理盐水10 ml中缓慢静脉注射。由于该药几乎没有不良反应，随着剂量加大，作用更加明显。笔者曾给车祸闭合性颅脑损伤、右侧脊柱旁4~8肋骨骨折、双肺严重挫伤、气道内涌出鲜红色泡沫样痰、严重低氧血症、休克、心率慢（50次/min）的患者大剂量UTI(每次1 000 kU，连用3次，以后400 kU，6 h 1次)，可使患者迅速好转，痊愈出院，未发现大剂量使用而引起的不良反应。笔者认为，该药半衰期短（40 min），用于急危重症患者治疗时疗效与剂量呈正相关，且无明显不良反应，建议UTI用量定为200~400 kU、6 h 1次较为合理。其最佳的用药剂量还有待进一步探索。
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作者单位：200003上海，第二军医大学长征医院急救科，上海市创伤急救中心
作者简介：景炳文，男，教授，主任医师。 |
